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澳门赌场分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组揭示了双链RNA依赖的蛋白激酶R（PKR）在阿尔茨海默病（AD）发生与进展过程中异常激活的分子病理特征，开发了基于具有分子内短双链结构环形RNA（ds-cRNA）抑制PKR异常激活的策略。AD是以淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化及神经炎症为主要特征的神经退行性疾病。现有的治疗策略聚焦于Aβ斑块清除，但针对神经炎症的干预手段有限。研究发现，PKR在AD患者和AD小鼠模型中呈异常激活状态，并与神经炎症及神经元损失相关。然而，传统的PKR小分子抑制剂因特异性较差、毒副作用高，难以在临床推广应用。前期研究表明，ds-cRNA可与PKR结合并抑制其异常激活，展示出其作为新型RNA疗法用于AD治疗的潜力。该团队利用5×FAD（以Aβ沉积为主要病理特征）和PS19（以Tau蛋白过度磷酸化为主要病理特征）两种小鼠模型，剖析了PKR活性的动态变化。结果表明，随着疾病进展，PKR磷酸化水平升高，且与神经炎症及AD病理表现呈正相关。PKR基因敲除可改善小鼠的空间记忆能力。同时，与传统的小分子抑制剂C16相比，ds-cRNA能够高效结合PKR的双链RNA结合域，特异性抑制PKR的异常激活，未表现出显著毒性。进一步，该研究通过腺相关病毒（AAV）介导的递送方式并将ds-cRNA靶向表达于神经元和小胶质细胞发现，海马区域的Aβ斑块及磷酸化Tau蛋白沉积减少，神经元损失降低约2倍。单次给药后，治疗效果可持续至少6个月。同时，在AD早期和晚期模型中，ds-cRNA治疗均可改善小鼠的空间记忆能力。RNA测序分析显示，ds-cRNA通过抑制PKR激活，降低小胶质细胞的炎症通路，同时恢复突触功能相关基因的表达，从而缓解神经炎症并改善AD病理表型。该研究阐明了PKR异常激活在AD病理中的关键作用，验证了ds-cRNA作为新型RNA疗法的潜在应用价值。通过靶向抑制PKR的异常激活，这一策略缓解了神经炎症，改善了AD的病理表型和认知功能，为AD的RNA治疗提供了新策略，展现了潜在的临床应用前景。3月31日，相关研究成果以Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models为题，发表在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、澳门赌场、上海市等的支持。论文链接AAV递送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海马组织中减少Aβ斑沉积，抑制胶质细胞增殖。